腹主动脉瘤(AAA)是指腹主动脉局灶性扩张50%或直径达到≥30mm，是一种复杂的血管疾病，全球患病率约为0.92%。AAA在疾病早期是无症状的，大多数通过偶然的影像学检查或筛查发现。一旦达到55毫米，AAA五年累计破裂率为25-40%。破裂患者中死亡率高达80%，是AAA致死的主要原因。腹主动脉瘤具有很高的遗传性，经常与其他心脏代谢疾病同时发生，具有共同的遗传易感性。

2024年7月5日(当地时间)，复旦大学进化生物学中心/粤港澳大湾区精准医学研究院(广州)潘翠萍与斯坦福大学Philip S. Tsao合作，于期刊Nature Communications发表题为“Abdominal aortic aneurysm and cardiometabolic traits share strong genetic susceptibility to lipid metabolism and inflammation”的论文。该研究利用全基因组关联分析对腹主动脉瘤和32种心脏代谢特征的研究来探索其中共性关系。研究者发现腹主动脉瘤与所研究的21种心脏代谢特征之间存在显著的遗传相关性，包括与冠状动脉疾病、高血压、血脂特征和血压的因果关系。

此外，研究者确定了共同的因果变异、基因和途径，揭示了胆固醇代谢和炎症的共同点。并且，该研究发现了普遍存在的信号中的组织和细胞特异性，在肝脏、动脉、脂肪组织、巨噬细胞、脂肪细胞和成纤维细胞的性状中具有很强的富集性。最后，研究者利用药物基因数据库确定了几种具有高度潜力的降脂药物和抗氧化剂，以治疗伴有合并症的腹主动脉瘤。该研究深入探索了腹主动脉瘤和心脏代谢特征之间的共有遗传机制，并确定了潜在的药物干预靶点。

腹主动脉瘤的特征是细胞外基质的重塑和降解、平滑肌细胞凋亡、管腔血栓形成和慢性炎症。由脂质、血细胞和其他血浆物质组成的斑块积聚在病变部位周围，血栓和动脉壁中均有大量浸润的先天性和适应性免疫细胞。同时，代谢稳态会受到干扰，导致主动脉壁的糖酵解增强，血清氨基酸和脂质水平改变。通常，循环总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、甘油三酯和硫氨基酸升高，而高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)和磷脂酰胆碱降低。上述变化类似于许多其他心血管疾病(CVD)，如冠状动脉疾病(CAD)、心肌梗死(MI)和外周动脉疾病。事实上，动脉粥样硬化发生在25-55%的AAA患者中，已知的AAA危险因素包括男性、年龄、吸烟、高胆固醇血症、高脂血症和高血压，在心血管疾病患者中普遍存在。

图1. 腹主动脉瘤与心脏代谢相关性状之间的遗传因素探索

AAA具有高度遗传性，通过家族和双胞胎研究估计遗传率为70%。事实上，在心脏代谢疾病中通常观察到高遗传性，使遗传研究成为破译疾病机制的宝贵工具。全基因组关联研究(GWAS)，特别是近年来以大样本量进行的研究，发现了与许多复杂疾病相关的单核苷酸变异。近期一项关于腹主动脉瘤的荟萃GWAS检查了39221例病例和1086107例对照案例，发现了141个易感位点。与早期研究相比，疾病位点增加了数倍。类似地，最近的GWAS提供了几十种心脏代谢特征的综合变异谱，大大增强了对这些疾病的了解。

综上，该研究利用这些大型GWAS数据来识别腹主动脉瘤和心脏代谢特征共同的遗传因素，鉴定共同的单核苷酸变异和基因，以及富集通路、细胞类型和组织。重要的是，该研究为选择靶向共享基因的药物提供了有价值的信息，以期治疗患有合并症的AAA。

注：文中插图源于 Nature Communications

论文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-024-49921-7