2025年03月17日，Journal of Genetics and Genomics在线发表复旦大学生命科学学院倪挺教授团队题为“3ʹ untranslated region somatic variants connect alternative polyadenylation dysregulation in human cancers”的研究论文。该论文系统解析了蛋白质编码基因3ʹ 非翻译区（3ʹ UTR）体细胞突变介导的APA失调在癌症中的作用，为理解非编码区变异对人类癌症中基因表达的影响提供了新见解。
癌症基因组中的不同位置的体细胞突变通过不同的机制影响基因表达。然而，目前的研究工作主要集中在蛋白质编码序列上，对发生在占人类基因组98%的非编码区，特别3ʹ 非翻译区体细胞突变的功能效应的理解仍然有限。选择性多聚腺苷酸化（APA）指同一基因通过使用不同的poly(A)位点产生不同3ʹ末端的转录本，对mRNA稳定性、翻译效率及亚细胞定位等有重要调控作用。尽管前人研究发现人类癌症中遗传变异与APA之间的联系，但是对发生在3ʹ UTR的体细胞变异如何通过影响APA参与肿瘤发生发展仍不明确。
本研究通过整合分析TCGA数据库32种癌症类型的10199个肿瘤样本的全外显子和转录组测序数据，鉴定出1333个与异常APA相关的3ʹ UTR体细胞单核苷酸变异（SNVs），其中625个导致3ʹ UTR延长，708个导致3ʹ UTR缩短（图1）。
图1 系统鉴定单核苷酸变异相关的异常选择性多聚腺苷酸化事件
通过采用APARENT深度学习模型预测SNV对poly(A)位点使用的影响，发现64个SNVs的预测结果与观察到异常APA事件一致。进一步构建minigene报告系统，本研究验证了多个关键基因（如RPS23、CHTOP、HSPA4）的特定突变对APA的影响，Sanger测序也确认poly(A)位点位置变化。分析SNVs对顺式调控元件的影响，发现部分SNVs直接破坏经典poly(A)信号（如HMGN2）或改变UGUA基序（如KCMF1），从而影响3ʹ端加工。整合RBP结合数据（POSTAR数据库），发现SNVs富集于CSTF2T、CPSF7等3ʹ端加工因子及ELAVL1、HNRNPC等APA调控因子的结合位点。利用3ʹ READS数据（HEK293T细胞）评估不同3ʹ UTR亚型的稳定性，发现62个基因（如HSPA4、UCK2）的长/短3ʹ UTR亚型稳定性差异显著。最后，本文以HMGN2基因为例，通过双荧光素酶报告系统和Western Blot实验表明发生在基因HMGN2 3ʹ UTR的SNV导致3ʹ UTR延长，长3ʹ UTR 转录本mRNA稳定性及蛋白表达水平下降，进而影响其抑癌功能（图2）。
图2与SNVs相关异常3ʹ UTR-APA事件的功能效应
综上，该研究系统性揭示癌症基因组中3ʹ非翻译区的体细胞突变通过影响APA调控基因表达的新机制，通过HMGN2等案例阐明APA异常通过调控微调基因表达影响其功能效应，为理解非编码区变异在癌症中的作用提供了新的解释。
复旦大学生命科学学院博士研究生许秋实与程晓萌为该论文共同第一作者，倪挺教授和赵昭昭博士后为通讯作者。相关工作得到国家自然科学基金、国家重点研发计划及中国博士后科学基金等资助。
引用本文：Qiushi Xu, Xiaomeng Cheng, Qianru Li, Peng Yu, Xiaolan Zhou, Yu Chen, Limin Lin, Ting Ni, Zhaozhao Zhao. (2025) 3ʹ untranslated region somatic variants connect alternative polyadenylation dysregulation in human cancers. Journal of Genetics and Genomic
DOI: 10.1016/j.jgg.2025.03.006
