近年来，精神健康问题日益受到全球关注，尤其是在新冠疫情之后，社会压力、隔离措施以及生活习惯的改变加剧了精神健康危机。精神疾病不仅严重影响个人生活质量，更对公共卫生构成了重大挑战。据世界卫生组织统计，2019年全球约有9.7亿人（即每八人中就有一人）患有精神疾病【1】。2020年，由于新冠疫情，焦虑症和重度抑郁症患者数量分别增加了26%和28%【2】。然而，尽管医学研究不断进步，神经精神疾病（neuropsychiatric disorders）的复杂性和症状的异质性使得研究这些疾病的神经生物学机制依然充满困难。因此，探索与这些疾病相关的分子机制，尤其是与神经相关的蛋白质靶点，成为了一个重要的研究方向。

针对这一科学问题，2024年8月29日，复旦大学进化生物学中心、生命科学学院、遗传工程国家重点实验室、粤港澳大湾区精准医学研究院（广州）的沈侠教授团队，与全球多中心联盟SCALLOP合作，在Nature Human Behaviour期刊上发表了题为The genetic landscape of neuro-related proteins in human plasma的研究论文。研究团队通过对12个人群队列中超过12,000名个体的血浆蛋白组进行全基因组关联荟萃分析（genome-wide association meta-analysis, GWAMA），揭示了184种神经相关蛋白的遗传图谱，评估了这些蛋白质与人类行为特征及神经精神疾病之间的遗传关联及因果效应，并发现了数百个潜在的药物新作用及新疗法开发的靶点，为未来的治疗研究指明了方向。

在GWAMA分析中，研究团队鉴定了289个与神经相关蛋白质显著关联的遗传变异位点，其中包括125个顺式调控蛋白质数量性状位点（cis-regulatory protein quantitative trait loci，cis-pQTL）和164个反式调控位点（trans-pQTL）。这些pQTL平均解释了每种蛋白质遗传力（heritability）的50%。cis-pQTL的关联信号总体上比trans-pQTL更强，但研究仍然发现了14个共同影响多种蛋白质的trans-pQTL（图A）。通过功能富集分析，研究团队发现trans-pQTL的基因显著富集于免疫反应、凝血过程等生物学路径中，提示凝血因子等血液性质因素可能对基于抗体的蛋白质检测性能具有潜在影响。

图：神经相关蛋白质的遗传及药物靶点分析

研究团队应用共定位（Colocalization）和孟德尔随机化（Mendelian randomization, MR）方法评估了神经相关蛋白与UK Biobank中4085种复杂性状及Psychiatric Genomics Consortium（PGC）中20种神经精神疾病之间的遗传关联性。在coloc【3】和SuSiE【4】两种方法的分析中，有291对蛋白质-性状组合在对应蛋白质编码基因的顺式调控区域共定位。双样本MR分析的因果推断结果显示，56种神经相关蛋白质对201种性状具有潜在的因果效应，其中包括43种与人类行为相关的性状，如酒精和食物摄入、吸烟以及教育程度，以及22种精神疾病或神经相关表型，如疼痛、神经质和精神分裂症。例如，Cadherin-6蛋白质有促进吸烟行为，且有导致情绪不稳定的潜在作用（图B）。

此外，研究团队还将这些遗传学研究结果与现有药物信息整合，进一步验证并探讨了蛋白质靶点与疾病之间的因果关系。在125个具有cis-pQTL的蛋白质中，53个蛋白质对至少一种疾病或健康相关的表型有影响。利用DrugBank和Drugs.com数据库，研究团队发现了靶向其中17种蛋白质的91种药物，最终得到443对药物-蛋白质-表型组合（图C）。在66个蛋白质靶点与已知疾病或副作用的匹配组合中，研究团队发现52个组合的MR推断药物影响与其实际药理作用在表型上的方向一致（Matched+），为这些靶点的药物开发和治疗策略提供了遗传学依据。

综上，通过对大规模人群样本的GWAMA分析，该研究揭示了神经相关蛋白与人类行为表型及神经精神疾病之间的遗传关联，提出了数百个可用于药物开发的潜在蛋白质靶点，为神经精神疾病的基础及临床研究提供了重要支持。

沈侠教授为本文的通讯作者，团队成员Linda Repetto、陈剑涛、杨志键、翟然然为本文的并列第一作者。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41562-024-01963-z